11月11日消息，根據(jù)國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械注冊技術(shù)指導(dǎo)原則制修訂計劃的有關(guān)要求，CMDE組織對2016年制定的《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料注冊技術(shù)審查指導(dǎo)原則》開展修訂工作，形成了《整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊審査指導(dǎo)原則(2024年修訂版)(征求意見稿)》，現(xiàn)向社會公開征求意見。

整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊審查指導(dǎo)原則（2024年修訂版）（征求意見稿）

本指導(dǎo)原則旨在為監(jiān)管部門對整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑注冊申報資料的技術(shù)審評提供技術(shù)指導(dǎo)，同時也為注冊申請人進(jìn)行該類產(chǎn)品的注冊申報提供參考。

本指導(dǎo)原則系對整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑申報資料的一般要求，注冊申請人可依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定其中的具體內(nèi)容是否適用，若不適用，需具體闡述其理由及相應(yīng)的科學(xué)依據(jù)。

本指導(dǎo)原則是對注冊申請人和技術(shù)審評人員的指導(dǎo)性文件，但不包括注冊審批所涉及的行政事項(xiàng)，亦不作為法規(guī)強(qiáng)制執(zhí)行，如果有能夠滿足相關(guān)法規(guī)要求的其他方法，也可以采用，但是需要提供詳細(xì)的研究資料和驗(yàn)證資料。應(yīng)在遵循相關(guān)法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的前提下使用本指導(dǎo)原則。

本指導(dǎo)原則是在現(xiàn)行法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)體系以及當(dāng)前認(rèn)知水平下制定的，隨著法規(guī)和標(biāo)準(zhǔn)的不斷完善，以及科學(xué)技術(shù)的不斷發(fā)展，本指導(dǎo)原則相關(guān)內(nèi)容也將進(jìn)行適時的調(diào)整。

一、適用范圍

本指導(dǎo)原則所涉及的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑是指用于注射填充到真皮層和/或皮下組織以增加組織容積的透明質(zhì)酸鈉材料類整形美容用器械，其適用范圍包括糾正皺紋（如鼻唇溝皺紋、額部皺紋、頸部橫紋等）、增加局部組織容積以矯正結(jié)構(gòu)缺陷（如改善下頜輪廓、矯正中面部輪廓缺陷、增加唇部組織容積、增加鼻背等）。具體產(chǎn)品的適用范圍根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計、性能特點(diǎn)、臨床證據(jù)等進(jìn)行確定。

該類產(chǎn)品主要是經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉與磷酸鹽緩沖溶液、氯化鈉溶液等形成的凝膠顆粒懸液或均一相凝膠，可能添加未交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、鹽酸利多卡因等起輔助作用的藥物成分。其他采用新材料、新設(shè)計、新工藝的整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，需根據(jù)產(chǎn)品特性進(jìn)一步完善注冊資料。

含有其他可吸收或不可吸收材料微粒的產(chǎn)品、改善皮膚狀態(tài)的整形美容用注射劑不屬于本指導(dǎo)原則范圍，但可參考本指導(dǎo)原則適用部分。

二、注冊審查要點(diǎn)

注冊申報資料宜符合國家藥品監(jiān)督管理局《關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告》中對注冊申報資料的要求，注意以下幾方面內(nèi)容：

（一）監(jiān)管信息

1.管理類別

參照《醫(yī)療器械分類目錄》及《國家藥監(jiān)局關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告》，該類產(chǎn)品的管理類別為三類，分類編碼為13-09-02。

2.結(jié)構(gòu)及組成

產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)及組成信息宜包含全部組成部件，如預(yù)灌封玻璃注射器、不銹鋼注射針、封裝在注射器中的凝膠顆粒懸液或均一相凝膠；內(nèi)容物的全部成分；透明質(zhì)酸鈉的制備方式；透明質(zhì)酸鈉的標(biāo)示濃度（包括經(jīng)交聯(lián)和未交聯(lián)的）；滅菌方式；一次性使用；貨架有效期等。

示例：該產(chǎn)品由預(yù)灌封玻璃注射器、注射針和封裝在注射器中的凝膠顆粒懸液組成。凝膠顆粒懸液由經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉、鹽酸利多卡因、氯化鈉、磷酸二氫鈉、磷酸氫二鈉以及注射用水組成，其中透明質(zhì)酸鈉由微生物發(fā)酵法制備，標(biāo)示濃度為20mg/mL（包括經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉18mg/mL和未經(jīng)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉2mg/mL），鹽酸利多卡因標(biāo)示濃度為3mg/mL。27G注射針的材質(zhì)為304不銹鋼，數(shù)量為2支。封裝了凝膠顆粒懸液的注射器經(jīng)高溫蒸汽滅菌，注射針經(jīng)伽瑪射線輻照滅菌。該產(chǎn)品一次性使用，貨架有效期3年。

3.注冊單元劃分

申報產(chǎn)品的注冊單元劃分原則上應(yīng)符合《醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則》的要求，并著重考慮產(chǎn)品的技術(shù)原理、結(jié)構(gòu)組成、性能指標(biāo)及適用范圍等因素。

可考慮劃分為不同注冊單元的情況舉例：

（1）不同的化學(xué)成分；

（2）不同的濃度；

（3）不同交聯(lián)方式、交聯(lián)程度；

（4）不同的凝膠顆粒尺寸及其分布；

（5）不同的透明質(zhì)酸鈉制備方式：雞冠提取/微生物發(fā)酵。

可考慮劃分為同一注冊單元的情況舉例：

（1）不同裝量；

（2）不同包裝：如不同類型的注射器；

（3）搭配不同的注射針類型及數(shù)量；

（4）相同的型號規(guī)格適用多種適用范圍/適應(yīng)證。

4.適用范圍

產(chǎn)品的適用范圍信息宜包括注射部位、注射層次、功能及預(yù)期用途等。

示例：該產(chǎn)品適用于注射到鼻唇溝部位真皮組織的中層至深層，以糾正中重度鼻唇溝皺紋。鹽酸利多卡因存在的目的為減少治療過程中患者的疼痛。

（二）綜述資料

1.詳述產(chǎn)品立題依據(jù)，描述產(chǎn)品研發(fā)的目的、研發(fā)的基礎(chǔ)和必要性，基于所申報產(chǎn)品的自身特點(diǎn)，論述臨床使用的必需性。概述產(chǎn)品基于立題依據(jù)開展的相關(guān)研究。

2.描述產(chǎn)品名稱的確定依據(jù)。參照《醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則》《無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則》等相關(guān)文件規(guī)范產(chǎn)品核心詞，如“注射填充劑”等；規(guī)范產(chǎn)品特征詞，如“交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉”、“含鹽酸利多卡因”等。

3.詳述產(chǎn)品作用原理，預(yù)期與人體接觸部位（解剖部位）、接觸方式、作用時間、配用器械信息（名稱、注冊證號及型號規(guī)格）、注射劑量及注射頻率。

4.詳述產(chǎn)品所用原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產(chǎn)過程中加入的成分及預(yù)裝器材等）的中文化學(xué)名稱、化學(xué)結(jié)構(gòu)式/分子式、材料商品名（若有）、材料代號/牌號（若有）、在產(chǎn)品中發(fā)揮的功能和作用。若原材料（包括交聯(lián)劑等任何生產(chǎn)過程中加入的成分，半成品及預(yù)裝器材等）外購，需明確原材料供應(yīng)商，提交質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)、檢驗(yàn)報告和證明文件（如藥品包裝材料登記備案證明或醫(yī)療器械注冊證書等）。若原材料為自行合成，需闡述材料生產(chǎn)過程中的質(zhì)量控制標(biāo)準(zhǔn)并提交相關(guān)的檢測報告。透明質(zhì)酸鈉原料建議符合YY/T 1571的規(guī)定。若注射針、注射器無注冊證書或登記備案證明，還需提交各部件組成材料的安全性支持性資料。提供注射用水的質(zhì)量標(biāo)準(zhǔn)和驗(yàn)證報告，宜符合現(xiàn)行的《中華人民共和國藥典》。

5.詳述產(chǎn)品性能、結(jié)構(gòu)與組成；明確預(yù)期與人體接觸的產(chǎn)品組成部分和材料；明確列出終產(chǎn)品中所有成分以及交聯(lián)劑的化學(xué)名稱（聚合物和交聯(lián)劑需列出化學(xué)結(jié)構(gòu)式）及其含量（注意顆粒和溶液需分別列出）。明確注射針的規(guī)格、數(shù)量、組成材料（牌號），并給出針頭局部細(xì)節(jié)圖示。提供產(chǎn)品結(jié)構(gòu)（包括注射器等推注工具）圖示。明確產(chǎn)品的貨架有效期。

6.對于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，詳述交聯(lián)原理。

7.型號規(guī)格

提供產(chǎn)品各型號規(guī)格的劃分依據(jù)，明確各型號間的異同點(diǎn)（同一型號的產(chǎn)品需具有材料、性質(zhì)、結(jié)構(gòu)上的同一性）。明確產(chǎn)品型號、規(guī)格信息中字母、數(shù)字、符號等內(nèi)容的含義。進(jìn)口產(chǎn)品的型號規(guī)格應(yīng)與境外上市證明性文件相符。

8.包裝說明

明確各級包裝的交付狀態(tài)（無菌/非無菌）及滅菌方式。明確產(chǎn)品各級包裝的組成材料。提供各級包裝的示意圖或照片。提供無菌初包裝的信息，包括初包裝的原材料、包裝形式等。

9.研發(fā)歷程、與同類和/或前代產(chǎn)品的參考和比較

提供參考的已上市同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品（如有）的信息，闡述申報產(chǎn)品的研發(fā)背景和目的。對于同類產(chǎn)品，應(yīng)當(dāng)說明選擇其作為研發(fā)參考的原因。以對比表形式，說明申報產(chǎn)品與參考產(chǎn)品（同類產(chǎn)品或前代產(chǎn)品）在工作原理、結(jié)構(gòu)組成、制造材料、性能指標(biāo)以及適用范圍等方面的異同，必要時可結(jié)合圖片、圖表進(jìn)行說明。如與參考產(chǎn)品存在差異，宜結(jié)合差異及《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》要求，分析差異是否需要進(jìn)行額外的、特殊的安全有效性評價。

10.申報產(chǎn)品境外上市歷史

如適用，提供產(chǎn)品境外上市情況信息，針對所申報適用范圍概述產(chǎn)品的境外批準(zhǔn)情況。提供不良事件和召回情況等。

（三）非臨床研究資料

1.風(fēng)險管理資料

根據(jù)GB/T 42062《醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用》，對產(chǎn)品的原材料、生產(chǎn)加工過程、產(chǎn)品包裝、滅菌、運(yùn)輸、貯存、使用等產(chǎn)品生命周期的各個環(huán)節(jié)，從生物學(xué)危害、環(huán)境危害、有關(guān)使用的危害、由功能失效、維護(hù)、老化引起的危害等方面進(jìn)行風(fēng)險分析，詳述所采取的風(fēng)險控制措施。

對于添加其他有效成分的該類產(chǎn)品，應(yīng)結(jié)合立題依據(jù)和相關(guān)研究資料，分析添加成分的風(fēng)險和獲益。

2.醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單

應(yīng)按照《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》的要求提交《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》，說明產(chǎn)品符合《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》各項(xiàng)適用要求所采用的方法，以及證明其符合性的文件。對于《醫(yī)療器械安全和性能基本原則清單》中不適用的各項(xiàng)要求，應(yīng)當(dāng)說明理由。

3.產(chǎn)品性能研究

3.1說明產(chǎn)品技術(shù)要求中性能指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)，提供采用的原因及理論基礎(chǔ)。依據(jù)產(chǎn)品性能研究結(jié)果、相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)，結(jié)合臨床需求制定性能指標(biāo)接受標(biāo)準(zhǔn)。對于自建方法，宜提供相應(yīng)的依據(jù)和/或方法學(xué)驗(yàn)證資料。

3.2性能研究資料至少包括以下內(nèi)容：

3.2.1性能研究匯總列表，包括研究項(xiàng)目、接受標(biāo)準(zhǔn)、試驗(yàn)方法簡述、參考技術(shù)文件、測試型號規(guī)格、測試樣品批號、樣品數(shù)量等。

3.2.2各研究項(xiàng)目的接受標(biāo)準(zhǔn)及確定依據(jù)。

3.2.3各研究項(xiàng)目的具體試驗(yàn)方法。

3.2.4典型型號規(guī)格及選擇依據(jù)，不同研究項(xiàng)目選擇的典型型號規(guī)格不同時，宜分別明確。

3.2.5研究項(xiàng)目所用樣品數(shù)量及確定依據(jù)，每個研究項(xiàng)目宜分別明確樣品數(shù)量。若相關(guān)標(biāo)準(zhǔn)有具體的數(shù)量要求，執(zhí)行相關(guān)規(guī)定。

3.2.6研究結(jié)果及分析、研究結(jié)論。如為定量指標(biāo)，宜采用數(shù)值表示結(jié)果，提供測試值總結(jié)。如因設(shè)備靈敏度/檢測限等限制無法得出測試值，應(yīng)明確方法檢測限。

3.3對于整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑，性能研究項(xiàng)目包括但不限于附件表1中所列項(xiàng)目。注冊申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的性能研究項(xiàng)目。對于附件表格列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說明具體理由。性能研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規(guī)格。如受試驗(yàn)條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認(rèn)未對試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。研究項(xiàng)目所用樣本數(shù)量宜適當(dāng)，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。

3.4對部分性能研究項(xiàng)目的說明

3.4.1提供產(chǎn)品原材料的選擇和終產(chǎn)品配方確定的過程及依據(jù)，包括用于潤滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉、除物理填充作用外選用的其他材料成分，并提供相關(guān)研究資料，如分析各成分與產(chǎn)品性能特性的關(guān)聯(lián)性研究等。詳述各原材料在同類產(chǎn)品中的應(yīng)用情況。對于首次應(yīng)用于整形美容用注射填充的材料或組分，提交相關(guān)毒理學(xué)數(shù)據(jù)分析、在相關(guān)醫(yī)療器械的臨床應(yīng)用史等安全性評價資料。提供添加用于潤滑的非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量的研究資料，評價不同非交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉含量與推擠力的關(guān)系。

3.4.2論述各成分（包括交聯(lián)劑等）的降解代謝機(jī)制及特性。提供產(chǎn)品體內(nèi)降解周期的研究資料，包括產(chǎn)品完全降解的時間，以及產(chǎn)品植入后性能或功能維持的時間。提供產(chǎn)品及其降解產(chǎn)物在體內(nèi)代謝情況的支持性資料，必要時開展研究。動物體內(nèi)降解試驗(yàn)中，產(chǎn)品注射的具體組織解剖層次、注射頻率、注射劑量宜與實(shí)際臨床應(yīng)用的情形相符，如無法完全相符需提供依據(jù)。

3.4.3對于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，提供凝膠達(dá)到膨脹平衡狀態(tài)的顯微鏡照片。

3.4.4提供產(chǎn)品使用劑量/頻率的研究資料（從安全性和有效性兩方面考慮），包括單次單處最大用量（如適用）、單次個體最大用量、首次注射和補(bǔ)充注射的最大用量（如適用）、兩次注射的最短間隔時間（如適用）等，提供確定依據(jù)及相關(guān)支持資料。

4.產(chǎn)品技術(shù)要求

產(chǎn)品技術(shù)要求需按照《醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則》的要求進(jìn)行編制。

4.1產(chǎn)品型號規(guī)格及其劃分說明

明確產(chǎn)品型號規(guī)格，闡明各型號規(guī)格間的區(qū)別及劃分說明，型號規(guī)格的表述需在注冊申報資料中保持一致。

4.2性能指標(biāo)

產(chǎn)品性能指標(biāo)可參考附件的表1制定，對于可進(jìn)行客觀判定的成品的功能性、安全性指標(biāo)，應(yīng)將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需依據(jù)具體產(chǎn)品的特性確定各性能指標(biāo)是否適用，若不適用需詳細(xì)說明理由并提供支持性資料。如產(chǎn)品有特定設(shè)計，注冊申請人還應(yīng)根據(jù)產(chǎn)品設(shè)計特征設(shè)定相應(yīng)的性能指標(biāo)，適用時將其列入產(chǎn)品技術(shù)要求。注冊申請人需開發(fā)相關(guān)的檢測方法保證產(chǎn)品技術(shù)要求中的項(xiàng)目采用成品進(jìn)行測試，若通過現(xiàn)有技術(shù)不能在成品上檢測該項(xiàng)目，則提供使用中間品或原材料開展該項(xiàng)目的研究資料，同時需要論證產(chǎn)品技術(shù)要求中其他替代項(xiàng)目支持了相關(guān)的功能性或安全性。

對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，除符合醫(yī)療器械的有關(guān)規(guī)定外，還需在產(chǎn)品技術(shù)要求中制訂藥物定量的技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法，并在研究資料中明確上述技術(shù)指標(biāo)及檢驗(yàn)方法的確定依據(jù)。

產(chǎn)品技術(shù)要求中需制定注射針等部件的性能項(xiàng)目。

產(chǎn)品技術(shù)要求中無需制定灌封填充劑前空注射器的性能項(xiàng)目，應(yīng)針對裝有注射填充劑的注射器部件制定適用的性能項(xiàng)目。

4.3檢驗(yàn)方法

產(chǎn)品的檢驗(yàn)方法需根據(jù)技術(shù)性能指標(biāo)設(shè)定，檢驗(yàn)方法宜優(yōu)先采用國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中的方法。對于相關(guān)國家標(biāo)準(zhǔn)/行業(yè)標(biāo)準(zhǔn)中不適用的條款，需說明不適用的原因。所有引用的標(biāo)準(zhǔn)注明其編號、年代號或版本號。自建檢驗(yàn)方法可以產(chǎn)品技術(shù)要求附錄形式提供。

4.4附錄

建議注冊申請人以資料性附錄形式提供產(chǎn)品的結(jié)構(gòu)圖示、產(chǎn)品各部件及初包裝的材料等基本信息，內(nèi)容及形式可參考綜述資料部分。

5.產(chǎn)品檢驗(yàn)報告

提供檢驗(yàn)樣品型號規(guī)格的選擇依據(jù)。所檢驗(yàn)型號規(guī)格需為能夠代表本注冊單元內(nèi)所有型號規(guī)格的典型產(chǎn)品。若一個型號規(guī)格不能覆蓋，除選擇典型型號規(guī)格進(jìn)行全性能檢驗(yàn)外，還應(yīng)選擇其它型號規(guī)格產(chǎn)品對不具有代表性的部分性能進(jìn)行補(bǔ)充性檢驗(yàn)。

6.生物學(xué)特性研究

6.1 描述產(chǎn)品所用材料及與人體接觸性質(zhì)，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能引入的污染物和殘留物，設(shè)計和生產(chǎn)過程中可能產(chǎn)生的析出物（包括濾瀝物和/或蒸發(fā)物）、降解產(chǎn)物、加工殘留物，與醫(yī)療器械直接接觸的包裝材料等相關(guān)信息。

6.2 描述申報產(chǎn)品的物理和/或化學(xué)信息并考慮材料表征（如適用），如器械的物理作用可能產(chǎn)生生物學(xué)風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)進(jìn)行評價。

6.3 提供生物學(xué)評價的策略、依據(jù)和方法。在風(fēng)險管理過程進(jìn)行生物學(xué)風(fēng)險評定，識別材料/添加劑/加工助劑和其他潛在可瀝濾物中的危害、接觸劑量等因素，繪制基于風(fēng)險管理的生物學(xué)評價流程圖。

6.4 詳述已有數(shù)據(jù)和結(jié)果的評價情況。提供選擇或豁免生物學(xué)試驗(yàn)的理由和論證。該類產(chǎn)品屬于與組織持久接觸的植入性醫(yī)療器械，需參照GB/T 16886《醫(yī)療器械生物學(xué)評價》進(jìn)行生物學(xué)評價，注射填充劑需考慮的生物相容性風(fēng)險評價終點(diǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性（提供對產(chǎn)品中預(yù)期植入人體的材料含材料性熱原的風(fēng)險分析、控制資料及相關(guān)支持性資料，若無充分證據(jù)證明無材料性熱原，則宜考慮進(jìn)行熱原試驗(yàn)）、急性全身毒性、亞急性全身毒性、亞慢性全身毒性、慢性毒性、植入反應(yīng)、遺傳毒性、致癌性。注射針需考慮的生物相容性風(fēng)險評價終點(diǎn)包括但不限于：細(xì)胞毒性、致敏反應(yīng)、刺激或皮內(nèi)反應(yīng)、材料介導(dǎo)的致熱性、急性全身毒性。如果GB/T 16886系列標(biāo)準(zhǔn)進(jìn)行了更新，需參照現(xiàn)行的標(biāo)準(zhǔn)版本考慮對生物學(xué)評價的影響。

涉及的各項(xiàng)生物學(xué)試驗(yàn)宜采用樣品原液進(jìn)行。若采用原液進(jìn)行試驗(yàn)不可操作，則進(jìn)行適當(dāng)稀釋/浸提，并提供不使用原液的理由以及稀釋/浸提比例的依據(jù)。

外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），如果不改變其與人體的接觸類型，可不再提供生物學(xué)試驗(yàn)報告。

6.5提供完成生物學(xué)評價所需的其他數(shù)據(jù)。如：若醫(yī)療器械材料可能釋放顆粒進(jìn)入患者和使用者體內(nèi)，從而產(chǎn)生與顆粒尺寸和性質(zhì)相關(guān)風(fēng)險，應(yīng)當(dāng)提供相關(guān)生物學(xué)風(fēng)險研究資料。

7.生物安全性研究

明確透明質(zhì)酸鈉制備工藝（動物組織提取法/微生物發(fā)酵法）。對于微生物發(fā)酵法制備的透明質(zhì)酸鈉，需明確所用菌株的類型、來源和其他相關(guān)信息（包括發(fā)酵過程是否使用了動物源性材料），提供菌株相關(guān)的安全性資料，提供涉及產(chǎn)品免疫原性/免疫反應(yīng)的風(fēng)險分析及控制工藝的描述和驗(yàn)證性資料。對于發(fā)酵過程中使用動物源性材料或由動物組織提取的透明質(zhì)酸鈉，需按照《動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）》提交相關(guān)資料。

對于含有同種異體材料、動物源性材料或生物活性物質(zhì)等具有生物安全風(fēng)險的產(chǎn)品，需提供相應(yīng)生物安全性研究資料。

8.滅菌/消毒工藝研究

產(chǎn)品需經(jīng)最終滅菌，明確滅菌工藝（方法和參數(shù)）和無菌保證水平（SAL），SAL需達(dá)到10^-6，提供滅菌確認(rèn)報告。如滅菌使用的方法容易出現(xiàn)殘留，需明確殘留物信息及采取的處理方法，并提供研究資料。

提供產(chǎn)品對滅菌工藝耐受性的研究資料。

外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交滅菌驗(yàn)證資料。

若所采購注射器、注射針為EO滅菌，申請人需提供資料（如外購件上市證明文件、供應(yīng)商檢測報告或入廠檢測報告等）證明注射器、注射針的EO殘留風(fēng)險已得到控制。

9.動物試驗(yàn)研究

參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則》確定是否需要進(jìn)行動物試驗(yàn)。

例如用于糾正鼻唇溝皺紋的該類產(chǎn)品，鑒于通過動物試驗(yàn)無法考察人體皺紋的改善程度，故一般不采用動物試驗(yàn)數(shù)據(jù)支持該類產(chǎn)品糾正患者皺紋的功效。建議在人體臨床評價資料中設(shè)計相應(yīng)的評價指標(biāo)，例如產(chǎn)品注射6個月時的鼻唇溝皺紋嚴(yán)重程度分級（如WSRS），較術(shù)前的改善程度等療效評價指標(biāo)。

對于經(jīng)決策需開展動物試驗(yàn)的，參照《醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計、實(shí)施質(zhì)量保證》設(shè)計并開展動物試驗(yàn)，提供規(guī)范的相應(yīng)研究目的的動物試驗(yàn)研究資料，需包括動物試驗(yàn)研究的目的、結(jié)果及記錄。

10.穩(wěn)定性研究

注冊申請人需提供貨架有效期、運(yùn)輸穩(wěn)定性研究資料。

貨架有效期驗(yàn)證資料可參照《無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則（2022年修訂版）》提供，一般包括器械自身性能測試和包裝系統(tǒng)性能測試兩個方面，同時需關(guān)注內(nèi)容物與包裝之間的相容性。對于不同包裝形式的產(chǎn)品需考慮分別提供驗(yàn)證資料。需提交的驗(yàn)證項(xiàng)目包括但不限于附件表1中所列項(xiàng)目。注冊申請人需根據(jù)具體產(chǎn)品特性，考慮增加其他適用的貨架有效期驗(yàn)證項(xiàng)目。對于附件表格列舉的項(xiàng)目中，如有不適用項(xiàng)，亦需說明具體理由。貨架有效期驗(yàn)證研究宜采用終產(chǎn)品，選擇典型型號規(guī)格。如受試驗(yàn)條件等因素影響，未使用終產(chǎn)品時，需提供合理性分析，確認(rèn)未對試驗(yàn)結(jié)果及結(jié)論產(chǎn)生影響。驗(yàn)證項(xiàng)目所用樣本數(shù)量宜適當(dāng)，說明樣本數(shù)量的確定依據(jù)。適用時對驗(yàn)證結(jié)果進(jìn)行統(tǒng)計學(xué)分析。對于進(jìn)行化學(xué)交聯(lián)的透明質(zhì)酸鈉，產(chǎn)品有效期驗(yàn)證資料中還需包括在不同儲存時間點(diǎn)的交聯(lián)程度、推擠力等數(shù)據(jù)。

外購有醫(yī)療器械注冊證的部件（如注射針），在不改變原滅菌包裝的情況下無需再提交貨架有效期驗(yàn)證資料。申報產(chǎn)品的貨架有效期不宜超出注射針的剩余貨架有效期。

11.證明產(chǎn)品的安全性、有效性的其他研究資料

對于添加其他有效成分（如氨基酸、維生素等）的該類產(chǎn)品，明確各有效成分預(yù)期作用并提供科學(xué)依據(jù)，包括文獻(xiàn)資料、研究資料等，可考慮體外細(xì)胞試驗(yàn)、動物藥效學(xué)試驗(yàn)等適用的研究方法，建議與不含相關(guān)有效成分的產(chǎn)品進(jìn)行對照研究；提交各有效成分劑量安全性的支持資料。

對于添加藥品成分的以醫(yī)療器械為主的該類產(chǎn)品，需按照《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則》、《以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則》的要求提供相應(yīng)資料。

如申報產(chǎn)品中使用的鹽酸利多卡因?yàn)榫硟?nèi)批準(zhǔn)上市的藥品或備案的藥用輔料，且其在注射填充劑中發(fā)揮與藥物相同的作用，則至少需在申報資料中提交藥物成分與填充劑其他成分相互作用的評價資料、藥物成分含量/劑量的選擇依據(jù)、藥物成分定性定量研究資料。

注：文中的“研究資料”是指設(shè)計依據(jù)（包括公認(rèn)的理論支持及由其得出的推論）及試驗(yàn)資料（研究成果的試驗(yàn)驗(yàn)證是否達(dá)到預(yù)期）。注意需考慮試驗(yàn)樣品的代表性和試驗(yàn)方法的可靠性。若以提供引用文獻(xiàn)的方式代替試驗(yàn)資料，但需對文獻(xiàn)數(shù)據(jù)的可信度及引用文獻(xiàn)的適用性進(jìn)行評價。

“質(zhì)控資料”包括能夠保證生產(chǎn)出的產(chǎn)品可以達(dá)到設(shè)計要求的控制標(biāo)準(zhǔn)和/或規(guī)范操作，以及驗(yàn)證報告。

“支持性資料”是指可以支持某一理論或宣稱的研究資料或證明性文件。

（四）臨床評價資料

按照《醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則》、《透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則》等提交臨床評價資料。

（五）產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿

產(chǎn)品說明書和標(biāo)簽樣稿需按照《醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定》的要求制訂，并需符合YY/T 0640《無源外科植入物 通用要求》中的相關(guān)規(guī)定。此外還需注意：

1.需注明“該產(chǎn)品僅限于在國家正式批準(zhǔn)的醫(yī)療機(jī)構(gòu)中由具有相關(guān)專業(yè)醫(yī)師資格的人員，經(jīng)生產(chǎn)廠家或其委托/指定機(jī)構(gòu)的專業(yè)培訓(xùn)并獲得培訓(xùn)合格證書后，嚴(yán)格按照產(chǎn)品使用說明書的要求進(jìn)行使用”。

2.產(chǎn)品適用范圍描述中需明確注射填充的具體解剖部位和適應(yīng)證，示例：該產(chǎn)品用于面部真皮組織中層至深層注射以糾正中重度鼻唇溝皺紋。產(chǎn)品適用范圍需與臨床驗(yàn)證過的范圍一致，若臨床試驗(yàn)入選標(biāo)準(zhǔn)僅為糾正鼻唇溝，則需按照糾正鼻唇溝申請而不是鼻唇部皺紋。填充的解剖部位也需與臨床驗(yàn)證過的情況相對應(yīng)。

3.說明書中需明確具體的產(chǎn)品建議用量/頻率信息，包括單次單處最大用量（如適用）、單次個體最大用量、首次注射和補(bǔ)充注射的最大用量（如適用）、兩次注射的最短間隔時間（如適用）等，需經(jīng)過臨床驗(yàn)證。如果缺乏產(chǎn)品多次注射的支持性資料，則在產(chǎn)品僅單次注射使用受益仍可接受的情況下，在說明書中明確“本產(chǎn)品進(jìn)行多次注射的安全性未經(jīng)驗(yàn)證”。

4.對于含有顆粒的產(chǎn)品，需在產(chǎn)品說明書中說明該產(chǎn)品顆粒尺寸及其分布（需與技術(shù)支持性資料一致）。

5.需說明多數(shù)患者維持有效的時間（需與臨床試驗(yàn)中主要有效性指標(biāo)一致）。

6.需提供臨床所有可能產(chǎn)生的并發(fā)癥及副作用信息，宜包括但不限于：硬結(jié)、瘙癢、疼痛、紅腫、瘀青、淤血、瘀斑、感染、局部炎癥反應(yīng)、形成瘢痕、皮膚侵蝕、壞死、皮膚色素沉著、植入物移位或膨出、結(jié)節(jié)、肉芽腫、形成針眼、不對稱、未達(dá)到預(yù)期糾正效果、過敏等，包括因注射不當(dāng)而可能發(fā)生的面部神經(jīng)損傷、暈厥、致盲等嚴(yán)重并發(fā)癥，甚至死亡。對于臨床試驗(yàn)中涉及的禁忌證或注意事項(xiàng)需在說明書中給予提示。若不適用需提供依據(jù)。

7.若產(chǎn)品適用部位不涉及乳房等較高風(fēng)險的部位，建議增加警示性文字“本產(chǎn)品不得用于乳房部位注射”。

8.說明書中需明確藥械組合產(chǎn)品中所含藥品成分相關(guān)的內(nèi)容，如注意事項(xiàng)、警告等。

9.產(chǎn)品貨架有效期、保存運(yùn)輸條件需與技術(shù)支持性資料一致。特別對于以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品，宜考慮所含藥品成分對保存運(yùn)輸條件的特殊要求。

10.說明書中不應(yīng)含有宣傳性文字或未提供充分資料支持的內(nèi)容。

11.對于動物組織提取的產(chǎn)品需在說明書中明確取材動物類型和取材部位。

（六）質(zhì)量管理體系文件

整形美容用透明質(zhì)酸鈉類注射填充劑的質(zhì)量管理體系文件應(yīng)符合《醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范》的要求，并按《醫(yī)療器械注冊申報資料要求及說明》提交資料。

三、參考文獻(xiàn)

[1]關(guān)于公布醫(yī)療器械注冊申報資料要求和批準(zhǔn)證明文件格式的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第121號[Z]

[2]總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械分類目錄的公告:國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第104號[Z]

[3]國家藥監(jiān)局關(guān)于醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉產(chǎn)品管理類別的公告:國家藥品監(jiān)督管理局2022年第103號[Z]

[4]總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械注冊單元劃分指導(dǎo)原則的通告:國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第187號[Z]

[5]醫(yī)療器械通用名稱命名規(guī)則:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第19號[Z]

[6]無源植入器械通用名稱命名指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局2020年第79號[Z]

[7]GB/T 16886,醫(yī)療器械生物學(xué)評價 系列標(biāo)準(zhǔn)[S].

[8]《中華人民共和國藥典》2020版[S].

[9]YY/T 0308-2015,醫(yī)用透明質(zhì)酸鈉凝膠[S].

[10]YY/T 0962-2021,整形手術(shù)用交聯(lián)透明質(zhì)酸鈉凝膠[S].

[11]YY/T 1571-2017,組織工程醫(yī)療器械產(chǎn)品透明質(zhì)酸鈉[S]

[12]GB/T 42062-2022,醫(yī)療器械 風(fēng)險管理對醫(yī)療器械的應(yīng)用[S]

[13]YY/T 0640,無源外科植入物 通用要求[S]

[14]國家藥監(jiān)局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械產(chǎn)品技術(shù)要求編寫指導(dǎo)原則的通告:國家藥品監(jiān)督管理局2022年第8號[Z]

[15]國家食品藥品監(jiān)督管理總局.動物源性醫(yī)療器械產(chǎn)品注冊申報資料指導(dǎo)原則（2017年修訂版）:國家食品藥品監(jiān)督管理總局2017年第224號[Z].

[16]醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第一部分：決策原則:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第75號[Z]

[17]醫(yī)療器械動物試驗(yàn)研究注冊審查指導(dǎo)原則 第二部分：試驗(yàn)設(shè)計、實(shí)施質(zhì)量保證:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第75號[Z]

[18]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.無源植入性醫(yī)療器械穩(wěn)定性研究指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心2022年第12號[Z].

[19]以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品注冊審查指導(dǎo)原則：國家藥品監(jiān)督管理局2022年第3號[Z]

[20]以醫(yī)療器械作用為主的藥械組合產(chǎn)品中藥物定性定量及體外釋放研究注冊審查指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局2022年第3號[Z]

[21]醫(yī)療器械臨床評價技術(shù)指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局2021年第73號[Z]

[22]國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心.透明質(zhì)酸鈉類面部注射填充材料臨床試驗(yàn)指導(dǎo)原則:國家藥品監(jiān)督管理局醫(yī)療器械技術(shù)審評中心2019年第13號[Z].

[23]醫(yī)療器械說明書和標(biāo)簽管理規(guī)定:國家食品藥品監(jiān)督管理總局令第6號[Z]

[24]國家食品藥品監(jiān)督管理總局關(guān)于發(fā)布醫(yī)療器械生產(chǎn)質(zhì)量管理規(guī)范的公告:國家食品藥品監(jiān)督管理總局2014年第64號[Z]

[25]程瑋璐,許菱丹,邱宏,等.面部注射填充材料臨床應(yīng)用不良反應(yīng)及上市前不良反應(yīng)評價要求分析[J].中國醫(yī)學(xué)裝備,2024,21(07):165-171.

[26]趙鵬,史新立,劉文博,等.注射填充物產(chǎn)品的安全性和有效性[J].實(shí)用皮膚病學(xué)雜志,2021,14(03):167-170.

附件

表1 建議的性能研究項(xiàng)目